原標(biāo)題：誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老再消滅!《自然》刊發(fā)上海專家肝癌精準(zhǔn)治療突破性策略，4成患者或受益

　　今晨，《自然》(Nature)在線發(fā)表了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院上海市腫瘤研究所與荷蘭癌癥研究所的合作成果。該研究通過基因敲除篩選技術(shù)CRISPR-Cas9結(jié)合高通量化合物篩選，首次發(fā)現(xiàn)可通過誘導(dǎo)TP53突變的肝癌細(xì)胞，使之發(fā)生衰老，進而特異清除肝癌細(xì)胞，同時對正常生長細(xì)胞無影響的肝癌治療策略。同時，團隊創(chuàng)新性地闡述了“組合拳式(One-two punch)”肝癌治療模式，有望為肝癌治療提供新思路。

　　期刊通訊作者之一、仁濟醫(yī)院上海市腫瘤研究所研究員覃文新介紹，肝癌是一種多基因參與、多因素介導(dǎo)、病理機制復(fù)雜的惡性腫瘤。“根據(jù)最新的肝癌流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，東亞地區(qū)肝癌發(fā)病率約為35.5/10萬人，是全球的肝癌高發(fā)區(qū)，而我國更是重災(zāi)區(qū)。全球每年新增病例約85萬例、死亡病例約80萬例，其中中國的新增病例與死亡病例約占全球總數(shù)的一半。在所有瘤種中，肝癌發(fā)生率位列第4位、死亡率位列第3位。”

　　他解釋，肝細(xì)胞癌(HCC)是原發(fā)性肝癌的主要類型，約占肝癌患者的85%至90%。對于早期肝癌，手術(shù)切除和肝移植仍是最為有效的治療手段。然而，由于肝癌早期診治困難，病情進展快、預(yù)后較差，大部分患者確診時已失去了手術(shù)時機。

　　近10年來，隨著基因組測序技術(shù)的高速發(fā)展和廣泛應(yīng)用，人們對肝癌基因組特性有了較為深入的了解，許多信號通路中相關(guān)基因的突變與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，然而與肺癌常見的表皮生長因子受體(EGFR)突變等不同，肝癌的主要突變類型并不能直接作為有效的藥物靶點，也就意味著無成藥性。“在目前的臨床診療中，多靶點藥物索拉非尼和樂伐替尼是中晚期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法，然而其臨床療效十分有限。”覃文新說。

　　除了缺少有效藥物靶點，肝癌的化療藥物也存在著諸多問題。“長期以來，抗腫瘤化療藥物大多針對細(xì)胞增殖特點而研發(fā)，如常見的氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇等，這就導(dǎo)致一個問題：在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，這些藥物也殺死了人體內(nèi)增殖更新的正常組織細(xì)胞。如造血系統(tǒng)細(xì)胞、小腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)上皮細(xì)胞等。”覃文新告訴解放日報·上觀新聞記者，化療患者出現(xiàn)的大量脫發(fā)、食欲不振、血小板數(shù)量驟降等，其實都是因此引發(fā)的結(jié)果，且“殺敵一千，自損八百”的化療藥物僅能非常有限地延長腫瘤患者的生存期，并非最佳選擇。

　　是否能找到一種方法，在精準(zhǔn)消滅腫瘤細(xì)胞的同時不影響正常細(xì)胞增殖呢?為此，研究團隊利用肝癌細(xì)胞的自身特點(如TP53突變)，首先特異地將肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)進入某種特定狀態(tài)(如讓細(xì)胞衰老)，使得該狀態(tài)下的肝癌細(xì)胞存在獲得性弱點，再根據(jù)該弱點進行藥物篩選。“我們將此策略稱為‘組合拳式’肝癌治療模式。第一招類似拳擊的‘虛招’，即利用腫瘤細(xì)胞存在的特異突變，將其特異地誘導(dǎo)到某種特定狀態(tài)，如細(xì)胞衰老狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞露出‘破綻’，而對人體內(nèi)其它增殖的正常細(xì)胞沒有影響或影響較小;接下來的的第二招‘實招’，即特異地將衰老的腫瘤細(xì)胞清除掉。”

　　那么，如何讓肝癌細(xì)胞衰老呢?本研究中，團隊運用基于激酶組學(xué)的CRISPR-Cas9基因敲除篩選技術(shù)，探索影響肝癌細(xì)胞增殖和存活的潛在靶點，再通過小規(guī)模化合物篩選特異誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞衰老，但對正常細(xì)胞無明顯作用的化合物。研究首次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分裂周期激酶(CDC7)抑制劑能特異地誘導(dǎo)TP53突變肝癌細(xì)胞衰老，而對TP53野生型肝癌細(xì)胞和正常細(xì)胞無衰老誘導(dǎo)作用。在肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞中，也觀察到了類似實驗結(jié)果。據(jù)悉，TP53突變的患者約占肝癌患者的35%至40%，這也意味著，該研究或?qū)θ蛎磕暧?0萬新發(fā)患者帶來新福音。

　　在第一招成功誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞特異性發(fā)生衰老的基礎(chǔ)上，團隊再通過高通量化合物篩選特異促進衰老細(xì)胞死亡的化合物。研究發(fā)現(xiàn)，目前臨床治療抑郁癥的藥物舍曲林可以特異地促進衰老肝癌細(xì)胞凋亡，“它可通過下調(diào)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路促進衰老肝癌細(xì)胞凋亡。”

　　目前，團隊已在肝癌動物模型中證實，CDC7抑制劑和mTOR抑制劑聯(lián)合使用，能顯著抑制肝癌進展，其作用顯著優(yōu)于多靶點藥物索拉非尼等。“目前，CDC7抑制劑和mTOR抑制劑均已處于臨床試驗階段，有望為肝癌治療提供新方法。”覃文新透露，若臨床試驗取得積極效果，未來相關(guān)藥物將主要用于中晚期肝癌患者的診療。

　　Rene? Bernards教授、Leila Akkari助理教授和覃文新研究員為論文共同通訊作者，仁濟醫(yī)院上海市腫瘤研究所王存博士、金浩杰博士與荷蘭癌癥研究所Serena Vegna博士、Bente Benedict博士為共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院上海市腫瘤研究所為第一單位。該研究得到了來自歐洲研究理事會、國家自然科學(xué)基金委員會、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院以及仁濟醫(yī)院的基金資助。(作者：黃楊子)